เภสัชวิทยาของยา ATMPs

ในปัจจุบันเรามีการพัฒนาการบำบัดด้วยยีน (gene therapy) เนื้อเยื่อที่ผ่านการดัดแปลง (engineered tissue) การรักษาโดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิด (stem cell-based therapy) รวมทั้งเวชศาสตร์นาโน (nanomedicine) เป็นต้น ประเทศในแถบยุโรปเรียกผลิตภัณฑ์ยากลุ่มนี้ว่า Advanced Therapy Medicinal Products (ยา ATMPs)

การเกิดขึ้นของระบบควบคุมและกำกับดูแลยากลุ่มใหม่ ATMPs ในประชาคมยุโรปนั้นถือเป็นจุดเริ่มต้นที่ดี เพราะปัจจุบันนี้องค์ความรู้ต่างๆ ยังมีน้อยมากจึงมีความจำเป็นต้องการการศึกษาวิจัยเพิ่มเติม โดยเฉพาะความรู้ที่เกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ที่มีเซลล์เป็นองค์ประกอบในประเด็นต่างๆ เช่น

• องค์ประกอบของผลิตภัณฑ์

นอกจากจะมีเซลล์แล้วก็จำเป็นต้องมีน้ำกระสายยา มีสารละลายบัฟเฟอร์ต่างๆ ที่เข้ากันได้กับเซลล์และไม่เป็นพิษต่อเซลล์ นอกจากนี้ยังมีผลต่ออายุการเก็บผลิตภัณฑ์อีกด้วย

• เภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics)

ผมเห็นว่าหลักการเภสัชจลศาสตร์พื้นฐานที่เราใช้อธิบายกับยาโมเลกุลเล็ก จำเป็นต้องปรับปรุงใหม่ อันได้แก่

-A: absorption การดูดซึมของยา

-D: distribution การกระจายตัวของยาไปยังอวัยวะเป้าหมายและที่อื่นๆ

-M: metabolism การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเคมี / เมตาบอลิสม ของยา

-E: excretion การขับยาออกจากร่างกาย

เพราะเมื่อเราบริหาร (delivery) ยา ATMPs เพื่อการปลูกถ่ายนั้น เราอาจจะฉีดเข้าสู่กระแสเลือด อาจจะสเปรย์โดยตรงไปยังแผล หรือพ่นเข้าไปในทางเดินหายใจ หรืออาจนำส่งผ่านโพรงจมูก การดูดซึมของยาที่เป็นเซลล์นั้นต้องหาคำอธิบายแบบใหม่ อีกทั้งเราจำเป็นต้องกำหนดจำนวนเซลล์ที่เหมาะสมเหมือนกับโดสยาทั่วไป การให้น้อยเกินไปก็ไม่เกิดผล ตรงกันข้ามถ้าหากให้มากเกินไปก็จะเกิดพิษได้ แล้วปกติเวลาเรากินยานั้น ยาก็จะถูกทำลายและขับออกจากร่างกาย เวลาเราต้องการดูผลการรักษาเราก็วัดระดับของยาในเลือด แต่เซลล์ที่เราฉีดเข้าไปคงไม่ได้ลอยอยู่ในเลือดเพียงอย่างเดียว ถ้าเป็นโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด เราก็ต้องการให้เซลล์ไปสร้างกล้ามเนื้อหัวใจ ให้มันอยู่ไปนานแต่จะอยู่ได้นานเท่าไหร่ ขึ้นกับปัจจัยอะไรบ้าง แล้วจะถูกย่อยสลายทำลายอย่างไร เรายังไม่ทราบชัดเจน แล้วเซลล์ที่ฉีดเข้าไปมันก็มีโอกาสไปอยู่ที่อวัยวะอื่นๆ ถ้าหากกล้ามเนื้อหัวใจไปเกิดอยู่ที่ไต หรือตับ จะเกิดอะไรขึ้น หรือเซลล์กลายเป็นเนื้องอก ก็มีให้เห็นกันมาแล้ว

• เภสัชพลศาตร์ (pharmacodynamics) กลไกการออกฤทธิ์

ขณะนี้เรายังรู้กลไกการออกฤทธิ์ของเซลล์ต้นกำเนิดไม่มากนัก ผลการรักษาที่เกิดขึ้นอาจเกิดจากเซลล์ไปเชื่อมต่อกับเซลล์ในร่างกายเรา หรือบางทีเซลล์ที่ฉีดเข้าไปหลั่งสารบางอย่าง หรือยาที่ให้เข้าไปสามารถกระตุ้นเซลล์ต้นกำเนิดในร่างกาย (endogenous stem cells) ที่มีอยู่แล้ว หรืออาจเป็นกลไกอื่นๆ

• ความเป็นพิษ (toxicity)

ดังที่ได้กล่าวข้างต้นว่าเรายังไม่สามารถระบุอันตรายจากเทคโนโลยีใหม่ๆ ได้ทั้งหมด เซลล์ต้นกำเนิดสามารถเปลี่ยนไปเป็นเซลล์ได้หลายชนิด ถ้าเราต้องการให้มันเปลี่ยนไปเป็นเซลล์ชนิดเดียวทั้งหมดจะทำอย่างไร ถึงแม้ตอนอยู่ในห้องปฏิบัติการมันเหมือนกันทั้งหมด แต่ถ้าฉีดเข้าไปในตัวคนแล้วมันเปลี่ยนกลับไปเป็นเซลล์ต้นกำเนิดอีกครั้งแล้วมันก็จะกลายเป็นเซลล์ชนิดอื่นๆ ได้อีก กรณีแบบนี้จะเกิดอะไรขึ้นบ้างก็ไม่มีใครรู้ ดังนั้นเราต้องมีมาตรการตรวจสอบความเป็นพิษ กำหนดระดับความเป็นพิษที่ยอมรับได้ (acceptable threshold)  และมีระบบเฝ้าระวัง (pharmacovigilance) ที่รัดกุม

• การพิสูจน์ประสิทธิผล (efficacy)

นับเป็นหัวข้อที่ยาก จะพิสูจน์ได้อย่างไรว่าเซลล์ต้นกำเนิดหรือยีนบำบัดที่ทำให้กับผู้ป่วยได้ผลจริงตามขนาดการรักษา เราจำเป็นต้องหาวิธีการติดตามที่ไม่ทำอันตรายต่อผู้ป่วย เช่น ใช้เทคโนโลยีภาพถ่ายที่มีความละเอียดสูง เป็นต้น เพื่อติดตามเซลล์ที่มีเครื่องหมายติดไว้ (เช่น สารเรืองแสง) ถ้าหากไม่เห็นการเปลี่ยนแปลงผลการรักษาอาจจำเป็นจะต้องเพิ่มจำนวนเซลล์หรือไม่ แล้วความถี่ในการให้ควรจะเป็นอย่างไร (เหมือนกรณีที่เรากินยา อาจจะกินแค่วันละเม็ด หรือบางตัวยาก็ต้องกินวันละสามครั้ง เป็นต้น)